(Een analyse van de risico’s en de efficiëntie van Nucleaire Diagnostiek in vergelijking met conventionele diagnosticiringsmethodes, en manieren om tumoren te bestrijden)
Nucleaire geneeskunde is een specialisme wat wordt toegepast om het functioneren van de organen te onderzoeken. Zij onderscheidt zich van andere vormen van medische beeldvorming die enkel worden toegepast om afbeeldingen te maken waarop je diverse organen kunt zien liggen. Door het toedienen van radiofarmaceutica kan de diagnostiek en de behandeling worden gerealiseerd.
Nucleaire geneeskunde kan antwoord geven op vragen als hoe actief de stofwisseling of hoe slecht de doorbloeding is. Tevens kan er worden geconstateerd of en waar er een tumor aan het ontstaan is. Het is uiteraard van belang dat vooraf aan een operatie wordt bepaald op welke specifieke plek er geopereerd dient te worden. Deze plaatsen/delen in het lichaam kunnen worden herkend door middel van verschillende methodes.
Wanneer men bijvoorbeeld bij een patiënt wilt onderzoeken of er sprake is van botkanker, kan dit op meerdere manieren, maar niet elke manier is even efficient. In dit verslag wordt de nadruk gelegd op de reeds bekende en algemeen gebruikte diagnosticiringsmethodes en de voor- en nadelen die deze met zich meebrengen.
Bij botkanker heeft een tumor ongeveer dezelfde dichtheid als het bot waar hij door is omringd. Hierdoor is de tumor niet duidelijk te zien en makkelijk te vinden door middel van röntgenstraling. Kwaadaardige tumoren zoals kanker zijn geneigd om zeer snel te groeien en dringen zij in de buurt gelegen weefsels en organen binnen. Hierdoor nemen zij veel sneller, in vergelijking met gewoon weefsel, toegediende stoffen op.
De methode van nucleaire geneeskunde om bepaalde ziektes te lokaliseren en bestuderen werkt als volgt. Bij de patiënt wordt er een bepaalde stof toegediend. De groepsnaam voor deze stoffen worden radiofarmaceutica genoemd. Radiofarmaceutica kan door het lichaam worden opgenomen door oraal gebruik, inademing of injectie. Vaak wordt voor de laatste manier gekozen. Een veel gebruikte stof is technetium (99Tc). Deze stof heeft ongeveer dezelfde werking als calcium, maar maar onderscheidt zich vanwege het feit dat het radioactief is en gammastraling uitzendt. Gammastraling heeft een groot doordringend vermogen, hierdoor dringt het gemakkelijk door het menselijk lichaam door. Bovendien is de straling betrekkelijk onschadelijk vanwege het lage ioniserende vermogen.
Als technetium aan de patiënt toegediend word, wordt het snel opgenomen in de tumor(en). Veel van de radioactieve stof komt dus op deze schadelijke plekken terecht. Om deze opeenhopingen van technesium op te sporen en visueel te maken wordt van een speciale gammacamera gebruik gemaakt. Voor de diagnose en behandeling van verscheidene ziekten in het menselijk lichaam is nucleaire geneeskunde een zeer veilige en efficiënte methode. In plaats van chirurgie is nucleaire geneeskunde vele malen minder risicovol. Er kan een chirurgische ingreep worden gedaan om een diagnose te stellen. In dit geval wordt er een biopsie genomen. Hoewel de technieken van chirurgen tegenwoordig zo goed zijn dat er relatief weinig kans is op fouten, is dit alsnog een factor die zwaar weegt wanneer we deze vergelijken met nucleaire geneeskunde. Bij chirurgie verloopt een kleiner deel van de ingrepen succesvol of geeft het gewenste resultaat. De kwaliteit en ervaring van de plastische chirurg is erg van belang. Tevens zijn chirurgische of andere riskante procedures vaak erg kostbaar. Vanzelfsprekend hoeft een goedkopere chirurg niet minder bekwaam en ervaren te zijn, maar het blijft risicovol. De patiënt wordt bij chirurgie veelal algeheel of plaatselijke verdoofd, afhankelijk van de plaats in het lichaam en de duur van de operatie. Een ingrijpende operatie is niet zeldzaam. De herstelperiode na een operatie is afhankelijk van de soort operatie.
Er kan veel worden opgespoord met behulp van nucleaire geneeskunde. Tumoren, zwakke plekken in bloedvaten (tegen de wanden), onregelmatige of onvoldoende doorbloeding van weefsels en een slechte functionaliteit van organen zoals de schildklier of de longen zijn hier
voorbeelden van. De gammacamera welke gebruikt dient te worden heeft weliswaar een hoge aankoopprijs, maar aangezien er minder kans op fouten is is het aan te raden om deze techniek te gebruiken. De kosten worden gecompenseerd door zijn functionaliteit. De gammacamera is een beeldvormende techniek en wordt gebruikt om functionele scans van de hersenen, schildklier, longen, lever, galblaas, nieren en het skelet uit te voeren. Het is niet noodzakelijk om een hoge concentratie van de tracer toe te voegen, dankzij zijn grote activiteit. Door het toedienen van een kleine hoeveelheid radioactieve stof zal deze ook snel uitwerken. In de meeste gevallen zal er na enkele dagen, afhankelijk van de hoeveelheid stof, geen spoor meer aanwezig zijn van de tracer. Vergeleken met een röntgenonderzoek zijn de risico’s laag.
Voor nucleaire geneeskunde is voor de patiënt geen voorbereiding nodig. Wanneer de diagnose is genomen kan het handig zijn voor de patiënt om meer water te drinken dan gebruikelijk. Hierdoor zullen de geinjecteerde stoffen makkelijker uit het lichaam worden verwijderd. Na afloop van het onderzoek hoeven er in het algemeen verder geen aanvullende maatregelen getroffen te worden.
Zoals eerder vermeld is de ontvangen straling in een nucleaire geneeskunde scan heel klein. De hoeveelheid straling is kleiner of staat gelijk aan de hoeveelheid straling welke in een conventioneel röntgenonderzoek door de patiënt opgenomen wordt. Neveneffecten komen niet tot zeer weinig voor, gezien de karakteristiek van de methodes. De kans op schadelijke effecten is nihil.
Gebruikelijk is een behandeling van 30 minuten, uiteraard afhankelijk van het aangevraagde onderzoek. Om precies te zijn is de duur meestal tussen de 30 en 60 minuten. Tevens zal de wachttijd dat een patient zal ondergaan afhankelijk van zijn/haar specifieke onderzoek. De tijd kan per patient en/of behandeling dus verschillen.
Sommige onderzoeken worden op meerdere dagen uitgevoerd. Daarnaast wordt er ook de methode gebruikt om op dezelfde dag meerdere scans te verrichten. Wanneer er meerdere testen nodig zijn wordt de client hier bijtijds van op de hoogte gesteld. Andere testen vereisen een zekere tijdsduur die kan variëren tussen de 2 en 4 uur.
De onderzoeken zijn in het geheel niet pijnlijk en/of comfortabel. Er wordt nauwkeurig een noodzakelijke dosis van het product via een injectie toegediend (op dezelfde manier zoals er bloed kan worden afgenomen). Dit brengt geen schadelijke en andere negatieve effecten met zich mee. De normale dagelijkse bezigheden kunnen zonder bijkomsten doorgezet worden.
Wat wel een vervelende bijkomstigheid kan zijn is het feit dat de patient gedurende de tijd van het onderzoek zijn/haar lichaam zo min mogelijk moet bewegen. Om te voorkomen dat herhaling van het onderzoek nodig is is het is noodzakelijk om het lichaam zo stil mogelijk te houden. Tevens is het voor een PET-CT vereist om 6 uur van te voren geen voedingsmiddelen te verorberen. Voor andere testen voor de gamma camera hangt de duur om te vasten af van het onderzoek.
Voor de PET-CT wordt van te voren de glucose in het bloed gemeten, waarna de tracer wordt toegediend in rust. Full body beelden worden verkregen. Het kan soms nodig zijn om een spierverslapper toe te dienen. Afhankelijk van het protocol wordt er dan een diureticum of insuline toegediend.
Een synoniem voor diureticum is een plastablet of plaspil, welke zijn naam te danken heeft aan het effect wat hij teweeg brengt. Een diureticum is een middel wat het effect heeft om de afgifte van water door de nieren te bevorderen. Het gevolg hiervan is een verhoogde productie van urine. Voordat de test begint wordt de patient verzocht om de blaas te legen. Het kan soms nodig zijn om de blaas leeg te maken via katheterisatie.
In studies waarbij een gamma camera wordt gebruikt, kan het nodig zijn om het elektrocardiogram aan te koppelen en te synchroniseren, of om medicijnen toe te dienen, om te verzekeren dat het onderzoek goed wordt uitgevoerd.
Moet u na de test ergens speciaal op letten? In principe niet, maar u kunt de medewerkers vragen stellen indien u twijfelt.
VROEGE RESPONS MONITORING
De medische oncologie is wegens de noodzakelijkheid en de vraag ernaar steeds meer precisie geneeskunde geworden. Ditzelfde geldt natuurlijk ook voor de radiotherapie en de chirurgische oncologie. Ten opzichte van de recent ontwikkelde doelgerichte therapieën van nu zijn de conventionele bekende chemotherapieën grof en risicovol. De bekende chemotherapie heeft grijpt op alle snelle celdelingen aan. Daarmee wordt ook het gezonde weefsel aangetast, wat uiteraard niet de bedoeling is. Targeted therapies richten zich doelgericht op een specifiek biologisch proces in een tumor. Het is daarmee uiterst belangrijk dat het juiste middel wordt gezocht en gekozen bij de juiste patiënt. De toegediende stof moet zijn rol namelijk wel vervullen. Precisiegeneeskunde vraagt om precisie en met de moderne beeldtechnieken is men tegenwoordig in staat om dit maatwerk, oftewel personalized medicine, steeds beter te leveren. Wanneer er gekeken wordt naar de klassieke methode om de effectiviteit van een behandeling te evalueren, dan is dat gestoeld op meting van de grootte van een tumor. Grof gezegd: als de tumor een grotere omvang heeft gekregen, dan wordt er geconcludeerd dat de therapie niet aangeslagen is. Als de tumor een kleiner formaat heeft gekregen, wordt er van uit gegaan dat de therapie een geslaagde uitkomst heeft. De verandering in de grootte van de tumor kan zomaar enkele maanden in beslag nemen.
Volgens de vigerende criteria zouden we dan zeggen dat er tumorgroei plaatsvindt, echter, als we naar de geïntegreerde PET scan kijken zien we dat de tumoractiviteit uitgeschakeld is. De groei bleek achteraf het resultaat van een opruimreactie. Dit fenomeen kan in een veel eerder stadium aangetoond worden dan een verandering in tumorgrootte, namelijk soms al na één tot enkele weken in plaats van maanden. 7 De voordelen voor patiënt en samenleving zijn evident: sneller inzicht in de effectiviteit van therapie, waardoor a) tumorgroei tijdens ineffectieve behandeling minder kans heeft om plaats te vinden, b) onnodige bijwerkingen de patiënt bespaard blijven – hier is dus sprake van dubbele winst voor de patiënt, namelijk tijd én kwaliteit van leven – en c) een besparing van kosten vanwege een ondoelmatige en dus feitelijk onnodig gegeven therapie. Het zou zoveel beter kunnen als wij varen op biologische veranderingen in een tumor dan op verandering in tumorgrootte. Inmiddels zijn er voldoende trials gedaan die dit alles aantonen. Mijns inziens is de tijd nu aangebroken dat we overstappen op het nemen van therapie beslissingen op basis van deze geavanceerde imaging technieken. Wij noemen dit image-guided therapy decisions. Door beslissingen te nemen op basis van functionele beeldvorming zouden we in de toekomst sneller kunnen schakelen en sneller de juiste behandeling voor de juiste patiënt kunnen vinden. 2.2 IMAGING THE THERAPEUTIC TARGET Dit brengt mij bij het tweede punt waarvoor ik een pleidooi wil houden: de ontwikkeltijd van nieuwe medicijnen voor kanker. Deze nieuwe medicijnen, die aangrijpen op biologische karakteristieken van een tumorcel, bestaan veelal uit antilichamen of remmers (inhibitoren). Hierdoor zou moleculaire beeldvorming het mogelijk kunnen maken om mutatis mutandis de doorlooptijd van de ontwikkeling van geneesmiddelen te bekorten. Zonder de mitsen en maren uit het oog te verliezen, zouden nieuwe medicijnen in diagnostische doseringen gekoppeld kunnen worden aan isotopen, waardoor je ze kan vervolgen in het lichaam en kan zien of het medicijn zijn doel, oftewel het kankergezwel bereikt. Zo zou in beeld gebracht kunnen worden of het juiste middel aan de juiste patiënt, in de juiste dosering, op het juiste moment van de ziekte, met de juiste intervallen gegeven wordt. Het voordeel is dat nieuwe medicijnen sneller de markt bereiken, sneller beschikbaar komen voor patiënten en het ontwikkeltraject bekort wordt, waardoor de ontwikkelkosten gereduceerd zouden kunnen worden, hetgeen tot een lagere prijs-product verhouding zou kunnen leiden. Ook deze kostenreductie zou de toenemende kosten van de gezondheidszorg in algemene zin kunnen beteugelen. Het zou derhalve wenselijk zijn als bij medicijnontwikkeling standaard gebruik zou worden gemaakt van imaging biomarkers. Ik roep bij deze de CEO’s van farmaceutische bedrijven op, om hier in gezamenlijkheid beleid op te maken, teneinde de zojuist geschetste maatschappelijke doelen te bereiken en parallel hieraan de “return on 8 investment” voor zeer tijdrovende en dus kostbare medicijnontwikkeling te bekorten. “Speed to market” heet dat in jargon. Deze nieuwe farmaca, die aangrijpen op biologische karakteristieken van een tumorcel hoeven overigens niet altijd gelabeld te worden met een isotoop om omgedoopt te kunnen worden tot imaging biomarker. Er kan ook een optisch label aan gekoppeld worden, waardoor het deels fluorescentie uit gaat zenden als er licht op schijnt, en deels warmte uit gaat zenden, wat gemeten kan worden als fotoakoustisch signaal. En juist op dit punt is het zo fraai dat molecular imaging vele disciplines met elkaar kan verbinden. Het labelen van liganden is de expertise van de afdelingen radiologie & nucleaire geneeskunde van het Radboudumc en UMCG en photoacoustic imaging is de expertise van hooggeleerde Steenbergen en zijn Biomedical Photonic Imaging Group, waar zowel collega Slart als ik met onze leerstoel ingebed zijn.
Innovatie
Wanneer chirurgen een hersentumor verwijderen, orienteren ze zich met hun ogen en vingen. In de praktijk kan het zeer lastig zijn om al het zieke weefsel weg te kunnen nemen, bovendien is deze methode erg grof. Een nieuwe uitvinding kan de operatie nu nauwkeuriger maken. Doordat de nauwkeurigheid wordt vergroot is het dus ook veiliger voor de patienten. De nieuwe uitvinding bestaat uit een soort materiaal dat een gezwel laat oplichten, zodat het met het blote oog te zien in en goed te onderscheiden in van het nieuwe weefsel. Het middel, dat ontwikkeld werd door de wetenschapper Jim Olson en zijn collega’s van het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, VS, bestaat in feite uit twee stoffen. De ene is uit schorpiioengif gewonnen en hecht zich aan de kankercellen, en de andere is een kleurstof die oplicht onder infrarood licht. De tumor licht groen op als artsen hem beschijnen met infrarood licht. De stof is met succes op honden getest en wordt nu ook op kankerpatienten uitgeprobeerd.
Infrarood of infrarode straling is voor het menselijk oog niet waarneembaar. Het is een elektromagnetische straling. De golflengten van infrarood licht ligt boven de 750 nm.[2] Dit ligt dus tussen het (door het menselijk oog) zichtbare rode licht en de microgolven in. Het golflengtegebied van 780 nm tot 10 µm kan worden aangeduid met nabij-infrarood. Wanneer infrarood licht op een tumor met bovengenoemd gif wordt geschenen wordt er groen licht met een golflengte van rond de 530 nm zichtbaar. Een deel van het licht wordt opgenomen door het gif en een deel wordt met een kortere golflengte teruggezonden. Wanneer een golf van het ene materiaal naar het andere loopt, verandert de frequentie van de gold niet bij het grensvlak omdat een punt (een atoom) op dat grensvlas met die frequentie trilt. Dus wordt, als licht van lucht overgaat naar een materiaal met brekingsindex n, de golf gelijk aan λn = v/f=c/nf=λ/n
Waarin λ de golflengte in vacuum of lucht is, en λn de golflengte in het materiaal met brekingsindex n.
Naar schatting geldt dat in bovengenoemde methode dat:
λ = 800 nm (net boven de grenswaarde, welke 750 nm bedraagt)
λn = 530 nm (gemiddelde voor groen licht)
Hieruit kan er geconcludeerd worden dat de brekingsindex van het gif het volgende bedraagt:
n = λ/(λ_n ) = 800/(530 ) = 1,5
Dit houdt in dat invallend licht op het gif, en dus de tumor, naar de normaal worden toegebroken.
Onlangs heeft het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) een klinisch onderzoek gestart waarbij fluorescerende kleurstoffen tijdens kankeroperaties worden gebruikt. Deze fluorescerende kleurstof maakt de lymfeklier of tumor lichtgevend zodat de chirurg precies kan zien welk weefsel hij moet wegsnijden. De verwachting is dat in de toekomst hierdoor het aantal (her-)operaties en bestralingen bij borstkanker, en later ook bij andere vormen van kanker, zal verminderen. Chirurgen van het UMCG pasten de techniek voor het eerst in Nederland toe bij twee patiënten met borstkanker.
Patiënten met borstkanker, in een vroeg stadium, nemen vaak de keuze voor een zogenaamde borstsparende operatie. Tijdens deze operatie wordt door de chirurg alleen het tumorweefsel verwijderd. Dit ter voorkoming van een volledige borstamputatie. De complicatie bij deze ingreep is dat de chirurg tijdens de operatie niet goed kan achterhalen wat tumorweefsel, en wat gezond weefsel is. De chirurg baseert zich tijdens de operatie op foto’s en scans die reeds zijn gemaakt.
Het is van belang om met zekerheid te kunnen achterhalen of alle tumorcellen zijn verwijderd voor het bepalen van de juiste behandeling en prognose. Om deze reden wordt door de patholoog het weggenomen weefsel onderzocht. Als er wordt geconstateerd, door de patholoog, dat de snijvlakken kankercellen bevatten, zijn niet alle kankercellen weggenomen. Wanneer dit het gevak is moet de patiënt bestraald worden, of zelfs opnieuw geopereerd.
Wit oplichtende lymfeklieren. Als de fluorescente kleurstof in een tumor wordt gespoten, wordt direct zichtbaar waar er geopereerd moet worden.
Met deze nieuwe techniek wordt een uitgebreidere behandeling met bestraling mogelijk voorkomen. Door middel van een fluorescerende kleurstof en een lichtgevoelige camera worden de lymfeklieren en tumoren zichtbaar. Deze camera is nodig omdat het licht dat de fluorescerende stof produceert in het weefsel niet met het blote oog waargenomen kan worden. Het licht heeft een bepaalde golflengte die enkel met speciale lichtgevoelige camera’s zijn waar te nemen. Deze camera wordt vervolgens aangesloten op een monitor, waarop de chirurg exact kan zien waar het aangetaste weefsel zich bevind.
Bij de eerste patiënten die met deze techniek geopereerd worden, zijn nog niet de tumoren maar de lymfeklieren lichtgevend gemaakt. Tijdens deze eerste operaties wordt gekeken of de camera inderdaad het lichtgevende stofje in de patiënt goed zichtbaar kan maken. Als dat zo is, kan binnenkort gestart worden om ook tumoren tijdens operaties lichtgevend te maken.
Sinds 2004 hebben onderzoekers van het UMCG, onder leiding van chirurg dr. G.M. van Dam, in nauwe samenwerking met Harvard Medical School en de Technische Universiteit van München, gewerkt aan de ontwikkeling van de ‘near-infrared’ lichtgevoelige camera die de lichtgevende lymfeklieren en tumoren kan opsporen.
Revolutionair
De techniek staat nu nog in de kinderschoenen en moet nog uitvoerig worden getest. Als deze succesvol blijkt, kan de techniek in de toekomst ook worden gebruikt voor de behandeling van andere soorten kanker, zoals huidkanker en kanker van het maagdarmkanaal. Doktoren verwachten dat hierdoor de chirurgische behandeling van kanker revolutionair gaat veranderen.
‘Toevallig universeel geneesmiddel tegen kanker ontdekt’
Een groep Denen en Canadezen stuitte op iets heel verrassends toen ze een nieuw anti-malariamiddel voor zwangere vrouwen aan het testen waren. Het vaccin bleek namelijk niet alleen malaria, maar ook meer dan negentig procent van de geteste kankers eveneens uit te schakelen.
De ontdekking
Malariaonderzoeker Ali Salanti van de universiteit van Kopenhagen deed een spectaculaire ontdekking. De verbinding oncofetaal chondroitinesulfaat, waarvan al langer bekend is dat deze in placentacellen voorkomt (en tot snelle groei leidt), komt ook voor in kankergezwellen. De placenta (moederkoek) wordt door de zich ontwikkelde foetus gevormd om voedingsstoffen uit de bloedsomloop van de moeder te onttrekken en afvalstoffen te lozen. De placenta moet zeer snel groeien, vandaar dat de foetus deze verbinding aanmaakt. Dit is ook de reden dat de verbinding in kankergezwellen voorkomt. Na deze ontdekking seinde Salanti zijn studiegenoot Mads Daugaard, nu kankeronderzoeker, in. Dit leidde tot het onderzoek naar kanker.
Een kankercel omringd door rode bloedlichaampjes. Bron [2]
Hoe werkt het middel?
Het middel bestaat uit twee componenten. De eerste component hecht zich een een bepaalde koolhydraat, oncofetaal chondroitinesulfaat, die alleen in cellen van de placenta (en, naar de groep nu ontdekt heeft, dus ook in kankercellen) voorkomt. Heeft de component zich gehecht, dan komt de tweede component vrij. Dit is een gifmolecuul, dat de cel doodt. Chemotherapie doet niets anders, maar dit medicijn richt zich specifiek alleen op cellen met de koolhydraatverbinding in het celmembraan. Dat betekent dat de patiënt niet of nauwelijks te lijden heeft van de ernstige vergiftigingsverschijnselen die chemotherapie met zich meebrengt.
Malariaparasieten hechten zich graag aan placentaweefsel, en maken een speciaal eiwit, dat zich aan dit koolhydraat verbindt. De onderzoekers maakten dit eiwit na, en koppelden er het gifmolecuul aan.
Waarin is het middel getest?
Het middel is zowel in vitro, in petrischaaltjes, als in muizen waarin de menselijke kankergezwellen zijn geïmplanteerd, getest. Zowel in vitro als in de proefdieren bleek het middel meer dan negentig procent van de tumoren uit te schakelen. Het middel bleek de overleving drastisch te vergroten: van de zes behandelde muizen waren na drie injecties nog vijf in leven. Van de controlegroep overleefde geen een.
Zijn er nadelen aan het middel?
Het duidelijkste nadeel is vanzelfsprekend dat zwangere vrouwen het middel niet kunnen gebruiken. Dit zou een spontane abortus opwekken. Dit geldt overigens ook voor klassieke chemotherapie. Het middel is in de huidige vorm alleen getest op in vitro gekweekte tumoren en in muizen. De onderzoekers schatten dat het in het meest optimistische geval zeker vier jaar duurt voor klinische proeven op mensen beginnen.
in here…