1.3 Oorzaken
Wanneer een depressie is vastgesteld, moet de arts of behandelend persoon de oorzaak samen met de pati??nt achterhalen om de juiste behandeling in te kunnen zetten.
Er bestaan 4 belangrijke richtingen voor de verklaring van de ziekte; de neurobiologische, de psychologische en de de psychobiologische oorzaken en de verklaring volgens de gedragstherapie.
Over de precieze neurobiologische oorzaak van een depressie is nog geen zekerheid. Wel zijn er twee theorie??n bekend. Om deze reden is ook niet met zekerheid te zeggen of antidepressiva wel degelijk werken. De volgende theorie??n zijn over de oorzaak gevormd:
De monoamine defici??ntie hypothese stelt dat de oorzaak van een depressie een verstoorde balans van de noradrenerge, serotonerge of dopaminerge transmissie is.
Noradrenaline, serotonine en dopamine zijn monoamine-neurotransmitters. Neurotransmitters hebben als functie het overdragen van de impuls van de presynaptische axon (uitloper van ene zenuwcel) naar de postsynaptische dendriet (uitsteeksel van andere zenuwcel), en kunnen een stimulerende of remmende werking hebben. Hiervoor moeten ze eerst een ‘kloof’ overbruggen, de synaps (zie bron 1). Wanneer het impuls het presynaptisch membraan van de axon bereikt, zorgt deze impuls, beter bekend als het actiepotentiaal (verschil in lading tussen de binnenkant en de buitenkant van de axon), ervoor dat calcium-ionen de zenuwcel binnen kunnen. Het calcium activeert de blaasjes waarin neurotransmitters bevinden. Het membraan van de blaasjes vloeit samen met het presynaptische membraan en de neurotransmitters komen in de synaps vrij. Daar kunnen zij zich hechten aan de postsynaptische receptoren in de celmembraan van de dendriet. Zo wordt de impuls doorgegeven. Na de koppeling aan de receptor kunnen de neurotransmitters worden afgebroken door enzymen of weer worden opgenomen door de axon. Er ontstaat in het membraan van de volgende zenuwcel ook een actiepotentiaal wanneer er meer stimulerende dan remmende neurotransmitters aan de receptoren van het celmembraan gekoppeld zijn geweest. Koppelen er juist meer remmende dan stimulerende neurotransmitters aan de postsynaptische receptoren, dan ontstaat in de dendriet een hyperpotentiaal.
bron 1: impulsoverdracht door neurotransmitters in de synaps.
Noradrenaline, serotonine en dopamine hebben als overeenkomst dat zij een exciterend effect hebben. Dat wil zeggen dat wanneer zij worden gekoppeld aan de postsynaptische receptoren, er een afname van het nodige ladingsverschil voor de postsynaptische zenuwcel ontstaat om een actiepotentiaal te laten volgen. Dit betekent dat het minder moeilijk is om in de celmembraan van deze zenuwcel een actiepotentiaal op te laten wekken, waardoor het effect van de impuls op de neuronen groter wordt. Dit stimulerende effect is merkbaar; het maakt de mens levendig en positief, het houdt de stress onder controle en het controleert het functioneren van een aantal belangrijke systemen in het lichaam.
Wanneer er minder excitatie plaatsvindt, om wat voor reden dan ook, leidt dit tot apathie, lusteloosheid, neerslachtigheid en stress, en dit weer tot depressie volgens deze stelling. Maar het blijkt nog onduidelijk of een verstoorde balans in de neurotransmitters de oorzaak is van de depressie, of dat de depressie juist de oorzaak is van een onjuiste doorgeving van impulsen.
Alle soorten antidepressiva zijn aan de hand van deze verklaring ontworpen. Toch is de maximale effectiviteit pas na 2-3 weken bereikt, terwijl de heropnameremming (de functie van de antidepressiva, wordt verder toegelicht in Werking) vrijwel direct begint.
De tweede theorie over de oorzaak is dan ook gebaseerd op de secundaire effecten van antidepressiva, namelijk: te veel receptoren in verhouding tot het aantal neurotransmitters. Hierdoor kan er nooit een sterk genoeg effect ontstaan; de zenuwcel registreert dit als ‘zwak signaal’.
Een ontregeling in het cAMP-PKA-CREB second messenger systeem, die weer veroorzaakt zou kunnen zijn door tekortkomingen in de neurotransmitterregeling, kan de oorzaak zijn van een depressie. Wanneer noradrenaline of serotonine wordt gekoppeld aan een postsynaptische cAMP-gekoppelde receptor, wordt via de G-prote??nen (zie volgende alinea) adenylcyclase geactiveerd. Dit membraangebonden enzym kan ATP omzetten in cAMP (cyclisch Adenosine Mono Fosfaat) door twee fosfaatmoleculen los te koppelen. Deze cAMP kan een second messenger systeem beginnen door prote??nekinase A (PKA) te activeren. Dit eiwit bestaat uit twee kathalytische delen en twee regelende delen. Wanneer er 4 moleculen cAMP hechten aan de regelende delen, gaan de kathalytische delen van PKA de celkern in. Prote??nekinase A kan eenmaal in de kern weer verschillende eiwitten fosforyleren, waaronder CREB (cAMP Response Element Binding Protein). CREB heeft als functie het reguleren van de transcriptie van de genen en bepaalt daarmee welke genen wel of niet tot expressie komen. Deze genen zijn verbonden met de plasticiteit (veranderingen in de organisatie van de hersenen) van neuronen en andere hersencellen in het centrale zenuwstelsel. Deze plasticiteit draagt bij aan bijvoorbeeld het versterken van de synaptische verbindingen, opdat impulsen beter kunnen worden geleid. Bij een tekort aan neurotransmitters worden er te weinig van deze cAMP-PKA-CREB second messenger systemen ingezet, waardoor de kwaliteit van het centrale zenuwstelsel afneemt. Dit gaat ten koste van het aantal exciterende signalen, en dus van de mentale gesteldheid. Het is echter niet met zekerheid te zeggen dat er een verband is tussen de hoeveelheid neurotransmitters en het second messenger systeem. Daarom gaat de wetenschap ook uit van een ontregeling. Wel is vastgesteld dat er een verband is tussen depressie en een slecht functionerende cAMP-PKA-CREB second messenger systeem (bron 2).
Een ontregeld PI-PKC-CREB second messenger systeem zou ook de boosdoener kunnen zijn. Dit systeem loopt via de fosfaatidylinositol-gekoppelde receptoren (PI-receptoren). Deze activeren fosfolipase C (PLC). PLC kan zorgen voor de aanmaak van inositol trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG). Deze eiwitten activeren prote??nekinase C, die hetzelfde doet als prote??nekinase A. Deze ontregeling kan wederom veroorzaakt zijn door een fout in de neurotransmitterhuishouding.
Een verandering in de functie van de G-prote??nen kan tot de symptomen van een depressie leiden (bron 3). Een G-prote??ne bestaat uit drie delen, ??,?? en ??, en is gebonden aan een receptor. Aan het ??-deel zit een GDP-molecuul (guanosinedifosfaat) vast. Het ??- en ??-deel zijn met elkaar verbonden. Zowel het ??-deel als het ??- en ??-deel zitten aan het celmembraan vast met lipide staarten.
Wanneer een neurotransmitter koppelt aan de receptor verandert de receptor van vorm en hecht het zich aan de G-prote??ne. Hierop verandert het ??-deel van vorm, wordt het GDP-molecuul losgekoppeld en komt een GTP molecuul hiervoor in de plaats. GTP activeert beide delen van de G-prote??ne, wat ertoe kan leiden dat de twee delen splitsen. Wanneer dit gebeurt, kan het ??-deel binden aan adenylcyclase. Dit enzym kan een cAMP-PKA-CREB second messenger systeem beginnen. Hoe dit gaat en wat er volgt, is al eerder beschreven.
Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat mensen met een teruggekomen depressie die zijn behandeld volgens de monoamine defic??entie hypothese onder andere last kunnen hebben van G-prote??nen die slecht reageren op signalen van neurotransmitters. Dit kan erop duiden dat de oorzaak niet ligt bij de neurotransmitters, maar bij de G-prote??nen.
bron 2: het cAMP-PKA-CREB second messenger systeem, met de G-prote??nen ook in beeld.
bron 3: activatie van G-prote??ne.
Disfunctie van de neurogenese (ontstaan van neuronen) en de synaptische plasticiteit (organiseren van het ontstaan van synapsen) is de laatste mogelijke oorzaak. Wanneer deze processen niet goed verlopen, kan dit leiden tot een tekortkoming in de impulsgeleiding wat depressie kan veroorzaken. Zoals al eerder genoemd kan de ontregeling van het cAMP-PKA-CREB of PI-PKC-CREB second messenger systeem deze tekortkoming hebben veroorzaakt, maar een genetische mutatie kan eveneens de oorzaak zijn.
Dan de psychologische oorzaken. Bij het psychologische onderzoek naar het ontstaan van depressies wordt geprobeerd onze gevoelens te verklaren en gekeken naar de erfelijke aanleg om een depressie te ontwikkelen. Een voorbeeld van zo’n onderzoek is de psychoanalyse, die uitgaat van onbewuste of verdrongen ervaringen die typische sporen hebben. Hierbij kun je denken aan fantasie??n en belevenissen maar ook aan gebeurtenissen die levensbepalend waren, zoals een scheiding van de ouders (op jonge leeftijd). Deze gedachtes kunnen naar boven komen in de toekomst, zoals bij scheiding met hun eigen partner, en kunnen de depressie versterken. Een tweede soort onderzoek is de dieptepsychologie, die probeert vervelende ervaringen en nooit opgeloste problemen uit de kinderjaren naar boven te halen om een depressie te kunnen analyseren en de betrokkene te helpen.
De psychobiologie gaat ervan uit dat, omdat niet iedereen onder dezelfde omstandigheden een depressie ontwikkeld, mensen een psychische en biologische aanleg voor een depressie heeft. Met aanleg wordt bedoeld:
erfelijkheid of zwakheden in de familie.
de (neuro)biologische eigenschappen.
lichamelijke en psychische crisissituaties uit het verleden.
De gedragstherapie bestaat uit drie modellen. De cognitieve gedragstherapie gaat uit van een negatieve denkwijze als de oorzaak. Ziekte- en verlieservaringen veroorzaken de volgende denkfouten:
egocentrisme: het depressieve persoon ziet zichzelf als de oorzaak van de negatieve dingen.
maximalisering/minimalisering: kleine dagelijkse ergenissen worden uitvergroot en leuke dingen worden als waardeloos beschouwd.
foute denkpatronen: het depressieve persoon gooit alle gebeurtenissen en ervaringen op ‘?n hoop. Als het een keer fout gaat, gaat het elke keer fout.
Het tweede model is het versterking/verliesmodel. Leren gaat vooral via ‘versterkingen’. Wanneer je iets goed doet, zal je dit gedrag herhalen. Depressieve personen zullen dit leermoment ‘verliezen’.
Het model van de aangeleerde hulpeloosheid houdt in dat men niet meer de controle heeft over zijn leven en hulpeloos overgeleverd is aan de rest van de wereld.